近期，我校化學化工與生物工程沐鸣史向陽教授課題組在增強型腫瘤診療領域取得重要進展🏃🏻‍♀️‍➡️，相關成果以《聚酰胺-胺型樹狀大分子銅絡合物作為診療平臺用於腫瘤及腫瘤轉移的放療增強型磁共振成像和化療》和《超聲增強的含磷樹狀大分子銅絡合物腫瘤診療應用》為題☔️，分別發表於國際著名期刊《納米快訊》和《今日納米》上。我校系論文第一完成單位，兩篇論文的第一作者均為化學化工與生物工程沐鸣博士生範鈺🚶‍♀️‍➡️。

近年來，診療一體化納米平臺的開發在生物醫學領域引起了廣泛關註，納米診療學成為腫瘤治療的研究熱點。傳統的診療一體化納米平臺是將診斷造影劑和抗腫瘤藥物整合在同一納米載體中👏🏽👨‍🎓，從而將診斷、治療和療效監控等功能一體化。有機/無機雜化納米材料常常被用於構建新型診療一體化納米平臺，而一系列以高分子材料為代表的納米載體🍅、以順鉑為代表的金屬藥物和以釓噴酸葡胺為代表的金屬成像造影劑受到了眾多研究者的青睞。然而在實際應用中，復雜的製備過程以及成像和治療功能協同困難使診療一體化納米平臺難以向臨床轉化🍭。因此，構建新型單一成分的納米材料對於腫瘤診療一體化研究是至關重要的挑戰🍝。另一方面，如何提高納米藥物在腫瘤部位的聚集，發展新的策略用於腫瘤的靶向增強治療仍然是目前納米藥物腫瘤治療中亟待解決的關鍵科學問題之一。

針對以上問題👧🐃，史向陽教授團隊以功能化樹狀大分子作為納米平臺，通過銅離子絡合構建雜化納米材料，用於腫瘤診療研究✯。研究團隊首先以聚酰胺-胺型樹狀大分子作為納米載體，利用銅離子作為磁共振成像造影元素👩🏽‍🦲，同時利用銅絡合物作為抗腫瘤藥物，構建了基於樹狀大分子銅絡合物的診療一體化納米平臺。如圖1所示，研究者在第5代聚酰酰胺-胺型樹狀大分子末端共價鍵修飾吡啶基團並作乙酰化處理👩🏿‍🎓，再與二價銅離子絡合構建雜化納米平臺G5.NHAc-Pyr/Cu(II)，用於腫瘤和腫瘤轉移模型的磁共振成像和化療🥢。經研究發現，該樹狀大分子-銅絡合物能夠有效抑製不同腫瘤細胞系的增殖，促進腫瘤細胞內活性氧的產生從而打破細胞內氧化還原平衡，阻滯細胞周期♧，最終導致細胞凋亡🟥。此外#️⃣，由於銅離子電子軌道中存在的孤對電子，該樹狀大分子銅絡合物G5.NHAc-Pyr/Cu(II)具有一定的T1弛豫效應（r1 = 0.7024 mM-1s-1）👩🏽‍⚕️，可用於皮下移植瘤和腫瘤肺轉移結點的MR成像🎅🏿。

在此基礎上🙅🏼，史向陽教授團隊進一步利用放療提高樹狀大分子-銅絡合物在腫瘤內的聚集和診療效果🔱。荷瘤鼠模型經單次低劑量放療3天後👋🏼🦸🏽‍♀️，通過尾靜脈註射G5.NHAc-Pyr/Cu(II)，小鼠的腫瘤核磁共振成像效果得到了顯著的增強。這是因為放療誘發的腫瘤微血管滲透性的增強促進了納米材料在腫瘤部位的聚集👩🏻‍💼⁉️，從而達到了更佳的成像效果。與此同時👩🏿‍🚒，聯合低劑量放療，雜化納米材料G5.NHAc-Pyr/Cu(II)在小鼠的乳腺癌皮下移植瘤模型和血管轉移瘤模型中也表現出了更好的治療效果🚍🕦。

1 樹狀大分子-銅絡合物G5.NHAc-Pyr/Cu(II)用於放療增強的腫瘤核磁共振成像和化療

在上述研究的基礎上，課題組進一步利用超聲技術促進樹狀大分子銅絡合物的診療效果。研究團隊選擇具有精確結構的含磷樹狀大分子作為載體材料，利用其表面化學在其末端修飾金屬配體✮，進一步螯合銅離子構建樹狀大分子銅絡合物🛀🏼。研究表明，第三代含磷樹狀大分子銅絡合物1G3-Cu具有較好的T1弛豫性能（r1 = 0.7432mM-1s-1），同時對腫瘤細胞具有良好的抑製性，可用於腫瘤MR造影及化療😏。在此基礎上🧑🏿‍✈️，研究團隊利用超聲靶向微泡破壞（UTMD）技術來促進其在腫瘤部位的聚集，通過在腫瘤區域超聲輻照🧛🏼‍♂️，微泡的定向破裂導致細胞膜上瞬間形成非致死性可逆的孔道，造成細胞膜通透性的增加☃️，從而有效增強納米藥物向腫瘤部位的靶向輸送🤹🏽。如圖2所示，通過聯合UTMD技術🪥，1G3-Cu在細胞內的吞噬量大大增加🦹🏻🔘，進而提高其對腫瘤細胞生長的抑製效率。另外，體內MR成像及組織分布結果表明，UTMD技術的應用可以增加1G3-Cu在腫瘤部位的聚集🤳，減少其在肝、肺等部位的分布。體內抗腫瘤實驗表明🤶🏽，1G3-Cu聯合UTMD技術可以上調腫瘤內Bax/Bcl-2比例🍙🧑🏼‍🎤、P53和PTEN蛋白表達水平，促進腫瘤細胞凋亡，改善瘤內血流灌註⛹🏻‍♂️，進而有效抑製胰腺癌模型的生長。組織病理學實驗和血常規分析表明1G3-Cu不會對荷瘤鼠的主要器官造成明顯損傷🙆🏿‍♂️，也不會引起健康小鼠血常規指標的明顯變化。

圖2 含磷樹狀大分子銅絡合物1G3-Cu聯合微泡在超聲作用下用於UTMD增強的MR成像及化療研究

該研究利用樹狀大分子單分散性的納米結構和可定製的表面化學❎🧎🏻‍♂️‍➡️，構建了樹狀大分子-銅絡合物作為診療一體化納米平臺👸，用於腫瘤的磁共振成像和化療研究☛，其研究成果為構建新型診療一體化納米材料提供了新的設計思路⚪️☪️。同時，通過聯合放療或超聲技術，達到了增強型診療效果，為腫瘤聯合治療提供了新的策略和方向🐶。該工作得到了國家重點研發計劃👨🏼‍🔧、國家自然科學基金委、上海市科委和中央高校基本科研業務費專項資金等項目的資助。

論文鏈接🤷‍♂️：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.8b04757#

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1748013220300682

（撰稿：範鈺）